Ricerca Scientifica

La Sialidosi

 


La Sialidosi è una malattia da accumulo lisosomiale, che fa parte del gruppo delle oligosaccaridosi o glicoproteinosi. Sono stati identificati due tipi di sialidosi: la 1 e la 2.

La sialidosi tipo 1 è definita anche normomorfa o sindrome 'macchia rosso ciliegia- mioclono'. L'incidenza di tutti i tipi di sialidosi è stimata in 1/4.200.000 nati vivi. La malattia esordisce tra gli 8 e i 25 anni, con difficoltà nel camminare e/o perdita della acuità visiva.

Quasi tutti i pazienti presentano una macchia rosso ciliegia sulla retina.

Possono essere presenti mioclonie generalizzate, in alcuni casi associate a crisi epilettiche. La visione dei colori si abbassa progressivamente, in concomitanza con la comparsa di cecità notturna, opacità corneali e, in alcuni casi, nistagmo.


 A differenza della sialidosi tipo 1, i pazienti non presentano dismorfismi facciali, displasia ossea, né ritardo psicomotorio. La sialidosi è dovuta al deficit di alfa-D-neuraminidasi (o sialidasi 1), che provoca un deposito di sialo-oligosaccaridi nei tessuti. La trasmissione è autosomica recessiva. Il gene-malattia, NEU1 (localizzato sul cromosoma 6p21), è stato clonato e ne sono state identificate le mutazioni.

La diagnosi può essere suggerita dall'esame dell'escrezione urinaria di sialo-oligosaccaridi, ma, dato che i livelli possono essere molto bassi, essa deve essere confermata attraverso l'identificazione del deficit di neuraminidasi nei leucociti o, preferibilmente, nei fibroblasti in coltura. La più importante diagnosi differenziale si pone con la galattosialidosi, che è caratterizzata da deficit di neuraminidasi e beta-galattosidasi. Nelle famiglie a rischio, l'identificazione dei soggetti eterozigoti tra i consanguinei è molto attendibile se le due mutazioni sono note nel caso indice. La diagnosi prenatale può essere effettuata attraverso la misurazione dell'attività enzimatica o l'analisi molecolare, nei casi in cui le mutazioni siano note.

Data l'indisponibilità di terapie specifiche, la presa in carico deve essere multidisciplinare, in modo da ottenere un trattamento sintomatico adeguato, essenziale per il miglioramento della qualità della vita dei pazienti affetti. Le crisi miocloniche per lo più rispondono solo parzialmente al trattamento. Le attese di vita non sono significativamente modificate.


 

Le Mucolipidosi

 

LE MUCOLIPIDOSI (o ML) di tipo 2, 3 e 4


ML2

La Mucolipidosi tipo 2 (o I-cell disease) (ML2) è una malattia lisosomiale rara a trasmissione autosomica recessiva, dovuta a un deficit di UDP-N-acetilglucosamina: l'enzima lisosomiale N-acetilglucosaminico-1-fosfotransferasi è implicato nel dirigere l'azione di numerosi enzimi lisosomiali.

I sintomi clinici e radiologici ricordano quelli della malattia di Hurler, ma sono più precoci (si riscontrano fin dai primi mesi di vita o addirittura in utero) e causano il decesso durante l'infanzia per complicazioni cardio-respiratorie. In particolare si associano ipertrofia gengivale, macroglossia, lineamenti grossolani, irsutismo, ernie, cute spessa e tesa, limitata mobilità articolare, disostosi multipla, epatosplenomegalia, opacità corneali, sordità, ritardo psicomotorio (evidente a partire dai 6 mesi di età), nanismo.

La diagnosi di laboratorio si basa sulla rilevazione di un aumento di attività delle idrolasi acide nel siero e di una loro parallela diminuzione nei fibroblasti in coltura, oltre che, in casi eccezionali, sulla rilevazione del deficit primitivo di fosfotransferasi. Questo enzima è un complesso formato da tre subunità (alfa-2, beta-2, gamma-2), codificate da due geni distinti alfa/beta e gamma. È probabile che nella mucolipidosi tipo 2 si verifichino alterazioni del gene che codifica per le subunità alfa e beta (localizzata sul cromosoma 12p). È possibile effettuare la diagnosi prenatale (trofoblasto o liquido amniotico).

La terapia è sintomatica. Sono stati documentati alcuni casi di trapianto di midollo osseo, che sembrano aver prodotto alcuni benefici.


ML3

La Mucolipidosi tipo 3 (ML3) è una polidistrofia pseudo-Hurleriana simile alle forme sfumate della malattia di Hurler: Scheie o Hurler-Scheie. Come la mucolipidosi tipo 2, di cui rappresenta la forma meno grave, quella tipo 3 è dovuta ad un deficit di UDP-N-acetilglucosamina: l'enzima lisosomiale N-acetilglucosaminil-1-fosfotransferasi, che indirizza l'azione di diversi enzimi lisosomiali. Si tratta di una malattia molto rara, a trasmissione autosomica recessiva.

I sintomi evocatori sono quelli articolari, che consentono di formulare la diagnosi nell'infanzia. La sintomatologia ossea ricorda quella della malattia di Hurler, ma i dismorfismi facciali sono più sfumati e l'altezza supera i 150 cm. L'intelligenza può essere normale, ma si registra frequentemente un ritardo della scolarità, che potrebbe essere legato a un problema uditivo. Durante l'evoluzione della malattia appaiono opacità corneali, compatibili con una sopravvivenza prolungata.

La diagnosi di laboratorio si basa sul rilievo di un aumento dell'attività delle idrolasi acide nel siero e una parallela diminuzione nei fibroblasti in coltura, oltre che, in casi eccezionali, su un deficit primitivo di fosfotransferasi. La mucolipidosi tipo 3 è geneticamente eterogenea: ML3 classica (gruppo A) con alterazioni del gene alfa/beta, e ML3 variante con alterazioni del gene gamma (cromosoma 16p). È possibile effettuare la diagnosi prenatale (trofoblasto o liquido amniotico).

La terapia è sintomatica, essenzialmente ortopedica. Può rendersi necessario l'uso di protesi acustiche e il ricorso alla logopedia.


ML4

La Mucolipidosi tipo 4 (ML4) è una malattia lisosomiale caratterizzata, a livello clinico, da ritardo psicomotorio e anomalie degli occhi, comprese le opacità corneali, la degenerazione retinica o lo strabismo. È una condizione rara nella popolazione generale, ma frequente tra gli ebrei Ashkenaziti, presso i quali la frequenza dei portatori è 1/100 e la prevalenza della malattia 1/40.000.

I sintomi si manifestano nel primo anno di vita o successivamente, con caratteristiche lentamente progressive. Nei pazienti i fosfolipidi, i gangliosidi e i mucopolisaccaridi si accumulano sotto forma di inclusioni lisosomiali, alcune delle quali ricordano i corpi membranosi citoplasmatici osservati nella gangliosidosi. La malattia sarebbe dovuta a un'alterazione dell'endocitosi di alcuni componenti di membrana, attraverso i lisosomi. Si trasmette come carattere autosomico recessivo. Il gene-malattia, MCOLN1, è localizzato sul cromosoma 19p13.3-p13.2 e codifica per la mucolipina 1 (MLN1), una proteina di membrana appartenente alla famiglia dei canali TRP (transient receptor potential). Sono state descritte una ventina di mutazioni, due delle quali rappresentano il 95% degli alleli identificati nella popolazione Ashkenazita.

La diagnosi può essere sospettata dopo il saggio di autofluorescenza sulle colture di fibroblasti dei pazienti e viene confermata con l'identificazione delle mutazioni patogenetiche nel gene MCOLN1. La diagnosi prenatale è possibile con l'analisi al microscopio degli amniotici o dei villi coriali, oppure con lo studio molecolare, nei casi in cui la mutazione patogenetica sia stata caratterizzata nel caso indice o nei genitori.

Non è al momento disponibile una terapia specifica. Il trattamento è soprattutto sintomatico ed è mirato alla gestione del quadro oculare e del deficit neurologico.


 

 

 

MPS IV

 

La mucopolisaccaridosi tipo IV (MPS IV) è una malattia da accumulo lisosomiale, che appartiene al gruppo delle mucopolisaccaridosi, ed è caratterizzata da una displasia spondilo-epifiso-metafisaria. Se ne conoscono due forme: A e B. La prevalenza è circa 1/250.000 per il tipo IVA, anche se l'incidenza varia molto tra i diversi paesi. La MPS IVB è molto rara.

La MPS IVA è una displasia spondilo-epifiso-metafisaria che generalmente viene diagnosticata durante il secondo anno di vita, dopo l'acquisizione della motricità. Le deformità scheletriche (platispondilia, cifosi, scoliosi, petto carenato, ginocchio valgo, deformità delle ossa lunghe) diventano più evidenti con la crescita del bambino. L'iperlassità articolare si accompagna a lussazioni frequenti (anche, ginocchia). Il coinvolgimento scheletrico non causa solo il deterioramento della deambulazione e delle attività quotidiane, ma anche l'arresto della crescita attorno agli 8 anni, con una statura finale di 1-1,50 metri, a seconda della gravità della malattia. Le complicanze neurologiche sono secondarie alle deformità scheletriche. Verso i 5-6 anni l'ipoplasia del processo odontoideo e l'iperlassità articolare causano instabilità delle prime due vertebre cervicali, con rischio di compressione sul midollo spinale. I sintomi extra-scheletrici comprendono i problemi respiratori, l'epatomegalia, le valvulopatie, la sordità e le opacità corneali. L'intelligenza è normale.

Il quadro clinico è molto simile a quello del tipo IVB e le due forme non possono essere differenziate in quanto la gravità dei sintomi è variabile in entrambe. Le MPS IV sono dovute al deficit di uno dei due enzimi necessari per la degradazione del cheratan solfato (KS): la N-acetilgalattosammina-6-solfato solfatasi è implicata nella MPS IVA e la beta-D-galattosidasi nella MPS IVB.

I geni codificanti per questi due enzimi sono stati localizzati e clonati (GALNS su 16q24 e GLB1 su 3p) e le mutazioni sono state identificate (118 in GALNS). In entrambe le forme la trasmissione è autosomica recessiva. La diagnosi, che si basa sul riscontro di una aumento dell'escrezione urinaria di KS (incostante) e di galattosiloligosaccaridi nella MPS IVB, viene confermata con la dimostrazione del deficit enzimatico nelle colture di leucociti o fibroblasti.

Lo studio enzimatico consente di escludere altre osteocondrodisplasie. La differenziazione tra la MPS IVB e la GM1 gangliosidosi tipo III è spesso difficile nei bambini, anche se 9 su 59 mutazioni in GLB1 si associano alla MPS IVB. I soggetti eterozigoti possono essere identificati nelle famiglie con mutazione nota e la diagnosi prenatale è possibile (attraverso l'analisi molecolare o il dosaggio enzimatico nel trofoblasto o negli amniotici).

L'anestesia generale può dare problemi nei pazienti con MPS tipo IV, a causa delle difficoltà nell'intubazione. Dato che il trapianto allogenico di midollo osseo non è efficace sui sintomi scheletrici, il trattamento è sintomatico (protesi, chirurgia, consolidamento del collo attraverso la fusione delle vertebre).

È disponibile la terapia con enzima ricombinante per la MPS IVA; per la variante IVB è in fase di sviluppo la terapia con enzima ricombinante diretta verso il tessuto osseo. La prognosi dipende dalla gravità della malattia e dalla qualità della presa in carico, che può permettere ai pazienti di sopravvivere fino ai 50 anni.

MPS VI

 

La mucopolisaccaridosi tipo 6 (MPS 6) è una malattia da deposito lisosomiale con coinvolgimento multisistemico progressivo, associata al deficit di arilsulfatasi B (ASB), che causa un accumulo di dermatan solfato. La prevalenza alla nascita è compresa tra 1/43.261 e 1/1.505.160 nati vivi.

La malattia è caratterizzata da un'ampia gamma di sintomi, con forme a progressione lenta e rapida. La displasia scheletrica, che è caratteristica, si estrinseca con bassa statura, disostosi multipla e artropatia degenerativa. Le forme a progressione rapida possono esordire alla nascita, con un aumento dei livelli dei glicosaminoglicani nelle urine (GAG, di solito >100 mcg/mg creatinina), lieve disostosi multipla, bassa statura e decesso prima della seconda o della terza decade di vita (IN ASSENZA DI TERAPIA ENZIMATICA). È stata descritta una forma a progressione più lenta ad esordio più tardivo, che presenta un aumento moderato dei glicosaminoglicani (in genere <100 mcg/mg creatinina), lieve disostosi multipla e decesso nella quarta o quinta decade di vita (sempre in assenza di terapia). Possono associarsi altri segni clinici: valvulopatia, riduzione della capacità polmonare, epatosplenomegalia, sinusite, otite media, sordità, apnea durante il sonno, opacità corneale, sindrome del tunnel carpale ed ernia inguinale od ombelicale. Sebbene il deficit cognitivo non sia di solito presente nella MPS 6, i sintomi a carico del sistema nervoso centrale possono comprendere la compressione midollare da instabilità del rachide cervicale, l'ispessimento delle meningi e/o la stenosi del canale midollare, l'idrocefalo comunicante, l'atrofia del nervo ottico e la cecità.

La malattia è trasmessa come carattere autosomico recessivo ed è causata dalle mutazioni nel gene ARSB, mappato sul cromosoma 5 (5q13-5q14). Sono state descritte più di 130 mutazioni di ARSB, che causano l'assenza o la riduzione dell'attività dell'arisulfatasi (ASB o N-acetilgalattosamina 4-sulfatasi) e la mancata degradazione del dermatan solfato e del condroitin-solfato.

La diagnosi in genere si basa sul quadro clinico e sulla dimostrazione di un'attività di ASB inferiore al 10% rispetto al normale, nei fibroblasti in coltura o nei leucociti isolati, e sull'evidenza di un'attività normale di un altro enzima della famiglia delle sulfatasi (che esclude la mucosulfatidosi; si veda questo termine). È consistente con la diagnosi l'aumento del dermatan solfato nelle urine, in assenza di eparan solfato. Oltre che con il deficit multiplo di sulfatasi, la diagnosi differenziale si pone con le altre forme di MPS (MPS 1, 2, 4A, 7), la sialidosi e la mucolipidosi.

Prima della commercializzazione della terapia enzimatica sostitutiva (ERT) con galsulfasi (Naglazyme®), la presa in carico si limitava a un trattamento sintomatico e al trapianto di cellule staminali emopoietiche. La terapia a base di galsulfasi, oggi largamente diffusa, è specifica e permette di migliorare i sintomi della malattia, con un profilo di sicurezza accettabile.

La prognosi è variabile e dipende dall'età di esordio, dalla rapidità della progressione, dall'età in cui si inizia la ERT e dalla qualità della presa in carico.

MPS III

 

La mucopolisaccaridosi tipo III (MPS III) è una malattia da accumulo lisosomiale, che appartiene al gruppo delle mucopolisaccaridosi.

È caratterizzata da grave e rapido deterioramento mentale. La malattia è sottodiagnosticata (in quanto i dismorfismi di solito sono molto lievi); è la mucopolisaccaridosi più frequente in Olanda e in Australia, con una prevalenza rispettivamente di 1/53.000 e 1/67.000. La frequenza dei vari sottotipi cambia nelle diverse nazioni: il sottotipo A è più frequente in Inghilterra, Olanda e Australia e il sottotipo B è più frequente in Grecia e Portogallo, mentre i tipi IIIC e IIID sono molto meno comuni.

I primi sintomi compaiono tra i 2 e i 4 anni, con disturbi del comportamento (ipercinesia, aggressività) e deterioramento mentale, disturbi del sonno e dismorfismi molto lievi. Il coinvolgimento neurologico diviene più evidente intorno ai 10 anni, con perdita delle capacità motorie e problemi di comunicazione. Le convulsioni spesso insorgono dopo i 10 anni. Inoltre sono stati descritti alcuni pazienti con forme attenuate. Ogni sottotipo della MPS III è dovuto al deficit di uno dei quattro enzimi necessari per la degradazione della HS: l'eparan sulfamidasi nella MPS IIIA, l'alfa-N-acetilglucosaminidasi nella MPS IIIB, l'alfa-glucosaminide N-acetiltransferasi nella MPS IIIC, e la N-acetilglucosamina-6-solfato sulfatasi nella MPS IIID. I quattro geni codificanti per questi enzimi sono stati mappati (MPS IIIA su 17q25, MPS IIIB su 17q21, MPS IIIC nella regione pericentromerica del cromosoma 8, MPS IIID su 12q14) e sono state identificate numerose mutazioni.

Tutte le MPS III sono trasmesse con modalità autosomica recessiva. La diagnosi si basa sull'identificazione di alti livelli di eparan solfato (HS) nelle urine. La dimostrazione di un deficit di uno dei quattro enzimi nelle colture leucocitarie o nei fibroblasti permette di determinare il sottotipo di MPS III. Per quanto riguarda i tipi IIIA e IIID, la misurazione dell'attività di un'altra sulfatasi è necessaria per escludere il deficit multiplo di sulfatasi (malattia di Austin). Quando la mutazione è stata identificata nel probando, possono essere cercati i soggetti eterozigoti nella famiglia.

Dato che non è disponibile nessuna terapia efficace, la diagnosi prenatale (attraverso la ricerca delle mutazioni o la misurazione dell'attività enzimatica nel trofoblasto o negli amniociti) è l'unica opzione disponibile per i genitori con rischio di trasmissione della malattia. Il trapianto allogenico di midollo osseo è controindicato in quanto non rallenta il deterioramento mentale, anche nei pazienti trapiantati prima della comparsa dei sintomi. Attualmente, la terapia genica è in corso di sperimentazione, per i sottotipi IIIA e IIIB.

Il deterioramento neurologico accompagnato dalle complicanze multiple richiede una presa in carico multidisciplinare, tale da consentire un trattamento sintomatico idoneo. La prognosi è sfavorevole; la maggior parte dei casi con sottotipo IIIA muore alla fine della seconda decade di vita. Sono state osservate sopravvivenze più lunghe (30/40 anni) nei sottotipi B e D.

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